& ldquo由于这种体外模型代表了肾脏中的大多数细胞类型，并整合到免疫系统中，因此它可以支持对TCB靶向和脱靶效应以及复杂细胞相互作用的评估。金伯利·霍曼博士说。博士，前刘易斯实验室博士后研究员，是最初工作的第一作者，也是这项新研究的合作者。

此后，霍曼离开刘易斯实验室，加入基因泰克，担任复杂体外系统实验室的主任，继续为项目合作伙伴提供专业知识。

为了应对这一挑战，该团队首先改进了他们的体外系统，使人体免疫细胞(统称为外周血单核细胞(PBMC))可以在系统中持续循环，并检索样本来分析免疫细胞分泌的蛋白质。

他们证明了最佳流速可以支持& ldquo五天后。免疫效果& rdquo细胞(PBMC的一个亚群，可以杀死其他细胞)的活力，而这些细胞实际上渗透到了芯片上肾脏器官中存在的类肾单位结构和毛细血管中。

临床前WT-1靶向工具TCB (WT1-TCB)是在靶细胞(在这种情况下，表达WT-1的肿瘤细胞)表面呈递HLA蛋白时，特异性结合WT-1抗原而创建的。HLA通过熟悉人体的正常蛋白质库，帮助免疫系统区分健康细胞上的蛋白质和肿瘤及外来入侵者产生的蛋白质。

研究小组首先研究了正常的WT-1蛋白是否在任何关键的肾细胞群体中表达。他们发现WT-1在足细胞中表达，但在近端和远端肾小管细胞中不表达。此外，他们发现这些分化的肾细胞类型中有很大一部分也表达HLA。

测试TCB。

为了了解WT1-TCB的特异性靶向作用，研究人员将它们与能够结合所有肾细胞类型上的抗原的非特异性TCB(ESK1-like TCB，阳性对照)和只能结合抗原的TCB进行了比较。免疫细胞(DP47，阴性对照)。

当这三种化合物在高流量条件下与PBMC一起被引入肾芯片器官模型5天时，它们确实引起显著不同的效果。正如所料，DP47导致非常少的细胞死亡，而ESK1样TCB通过招募免疫效应细胞，以剂量依赖的方式靶向并杀死所有细胞类型。

& ldquo重要的是，我们的中心发现是WT1-TCB工具化合物导致选择性杀死肾器官中表达WT-1的足细胞，而它不影响远端和近端小管中的细胞。这令人信服地证明了我们的工程化人类肾脏器官芯片系统可以用作临床前药物开发工具，以评估TCB作为一种新型免疫治疗药物的靶向性和肿瘤外毒性。& rdquo这项研究的第一作者。

然而，当前肾器官样芯片系统的一个重要警示是，TCB和PBMC的递送途径与体内不同，它们通过肾小球中血液的灌注和过滤进入肾细胞。隔间。然而，作者假设TCB不可能接触体内肾小球细胞上的WT1靶。

为了测试这一假设，kroll现在正在领导一个项目，通过创建一个灌注血管化肾脏器官芯片模型，使团队的模型更具生理相关性。

这些抗体药物一端标记肿瘤细胞，另一端吸引免疫细胞，迫使其杀死肿瘤细胞。

开发TCB和其他免疫治疗药物的挑战在于，TCB靶向抗原不仅可以存在于肿瘤细胞上，还可以存在于体内的健康细胞上。这可能会导致& ldquo非靶向，非肿瘤& rdquo细胞杀伤和重要器官(如肾脏和肝脏)的意外损伤使参与临床试验的患者面临风险。

目前，还没有一个体外的人肾脏模型能够全面总结器官的三维结构、细胞多样性和功能，以评估临床前阶段的靶向和非肿瘤效应。

现在，一项新的跨学科和跨组织的研究创建了免疫浸润的肾组织模型，用于研究TCB和其他潜在免疫治疗药物的靶向性和肿瘤外效应。

哈佛大学Wyss生物工程研究所；哈佛大学John & middotA & middot来自保尔森工程与应用科学学院(SEAS)、哈佛医学院(HMS)和罗氏创新公司的生物工程学家和免疫肿瘤学家团队进行了这项研究。瑞士和德国的中心开发了一种免疫渗透的人肾样器官芯片模型，由微小的肾组织碎片组成，包括血管系统和肾单位，可以被循环免疫细胞渗透。

他们利用这种模型来了解临床前TCB工具化合物的特异性毒性，这些化合物针对的是肿瘤抗原Wilms Tumor 1 (WT-1)，这种肿瘤抗原已经在一些肿瘤中得到充分表征。重要的是，WT-1在肾脏中的表达水平也低得多，这使得肾脏成为研究其潜在靶点和肿瘤外效应的重要器官。他们的研究成果发表在PNAS。

& ldquo与罗氏的合作者一起，我们扩展了我们的血管化肾样器官芯片模型，以包括含有细胞毒性T细胞的免疫细胞群，这些细胞不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以杀死其他呈递靶抗原的细胞。& rdquo该研究的资深作者、Wyss的核心教师、理学博士詹妮弗·刘易斯(Jennifer Lewis)说。& ldquo我们的临床前人类体外模型提供了关于哪些细胞是给定TCB的靶细胞以及将发生什么(如果有的话)脱靶损伤的重要见解。& rdquo

Lewis还是SEAS生物工程公司的Hansj & oumlrg Wyss教授，Wyss研究所三维器官工程项目副主任。

将免疫纳入肾脏器官芯片

2019年，Lewis团队与医学博士Joseph Bonventre和博士团队合作。Brigham and Women's Hospital的研究人员兼合著者Ryuji Morizane，医学博士和哲学博士发现，与静态控制相比，将人类多能干细胞产生的肾样器官在其分化期间暴露于恒定的流体流中，可以增强它们的芯片上血管化、肾小球成熟和肾小管隔室。

研究人员的观察是通过3D打印的微流控芯片实现的，其中肾脏器官在分化过程中接受以受控速率流动的营养和分化因子介质。该芯片设备允许研究人员使用共焦显微镜通过透明窗口直接实时观察组织。

越来越多的基于细胞和分子的免疫疗法，通过调动免疫系统对抗肿瘤细胞，给顽固的癌症患者带来了新的希望。一种新的免疫疗法药物，叫做...越来越多的基于细胞和分子的免疫疗法，通过调动免疫系统对抗肿瘤细胞，给顽固癌症患者带来了新的希望。一类新的免疫治疗药物，称为T细胞双特异性抗体(TCB)，变得越来越重要。美国美国食品药品监督管理局(FDA)已批准多种TCB用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。

& ldquo詹妮弗& middot刘易斯团队的这一有趣的产业合作，展示了如何在学术研究、技术开发和特定治疗领域相互交汇、相互促进的环境下推进药物开发，从而改善急需新药的患者群体。Wyss创始董事、医学博士唐纳德·英格伯(Donald Ingber)说。