通常，激活这一关键的免疫途径(称为刺痛途径)会引发强烈的炎症反应，保护身体免受外来和不健康细胞的影响。然而，研究人员发现，同一途径的长期激活会导致脱敏，最终导致& ldquo重新布线& rdquo，从而助长和促进了癌症的扩散。

& ldquo你可能会认为这就像一个汽车报警器，& rdquoSamuel ·说，他是MSK的研究人员和放射肿瘤学家，也是这项研究的两位资深作者之一；塞缪尔·巴克豪姆博士说。& ldquo如果很少出现，就会引起你的注意。但如果它一直出现，你就会习惯它，忽略它。& rdquo

发表在《自然》杂志上的研究结果有助于解释为什么激活STING的药物(称为STING激动剂)在晚期癌症患者的临床试验中失败，与直觉相反，许多患者实际上可能受益于阻断STING的药物(STING抑制剂)。

& ldquo数百万美元已经投入到激活STING通路抗癌的药物中，但到目前为止，它们在临床试验中并没有显示出显著的抗癌功效，& rdquo巴克豪姆博士说。& ldquo在实验室中，这些药物有很大的前景，但在一项涉及47名患者的试验中，其中只有两人甚至表现出部分缓解。在另一项涉及100多名患者的试验中，STING激动剂与另一种免疫疗法相结合，总有效率为10%。因此，促进这项研究的问题是，“ldquo尽管在临床前环境中有如此大的希望，为什么它们不起作用？& rdquo

该研究的另一位资深作者阿什利·劳恩尼(Ashley Laughney)博士是生理学和生物物理学助理教授，也是威尔康奈尔医学院计算生物医学研究所的成员，他在实验室开发了一种创新的计算工具，使团队的发现成为可能。这种方法叫做& ldquo联系人跟踪& rdquo可以预测细胞之间的相互作用，并且可以检查生长肿瘤中不同细胞对刺激的反应。

通过将相互作用映射为曼陀罗样模式，该工具揭示了STING通路的长期激活将导致细胞信号转导的变化，从而吸引抑制肿瘤内和肿瘤周围免疫反应的细胞。

& ldquo这不仅是记录A型细胞是否与B型细胞相互作用的另一个工具。劳妮医生说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。& ldquo我们正在研究这些相互作用是否以及如何真正影响接收信号的细胞。& rdquo

当细胞分裂失控时，

这项研究的核心是一种叫做染色体不稳定性的现象。

& ldquo这是癌症的一个特征，尤其是在癌症晚期，细胞分裂的正常过程会失控。巴克豪姆博士说，他的实验室属于MSK·斯隆人类肿瘤学和发病机制项目。

他解释说，如果染色体是身体的用户手册，那么就像一些细胞一样，最终会有大量重复和/或缺失的页面。

& ldquo我们知道，染色体不稳定是癌症扩散(又称转移)的重要驱动因素，& rdquo巴克豪姆博士说。& ldquo在这里，我们发现免疫系统在这个过程中起着核心作用。& rdquo

癌细胞和免疫系统之间的合作是由螫刺推动的。

MSK·斯隆和威尔·康乃尔医学研究人员之前的一项合作(也发表在《自然》杂志上)表明，染色体不稳定引起的复杂事件链将导致细胞发生变化，从而推动癌症转移。

& ldquo这项研究是在一些免疫功能受损的小鼠身上进行的，& rdquo巴霍姆博士说。& ldquo因此，就了解免疫系统的作用而言，这是不存在的。& rdquo

为了了解免疫系统的作用，这项新研究使用了癌症小鼠模型，这些模型要么具有功能完整的免疫系统，要么具有大大削弱的免疫系统。它还研究了染色体不稳定性水平高低的肿瘤细胞，以及缺乏STING1基因的细胞，STING1基因产生一种叫做sting 1的蛋白质，当它检测到细胞质中的外来DNA分子时，它会激活炎症反应。

& ldquo我们发现这种影响很大程度上取决于免疫系统，& rdquo巴霍姆博士说。& ldquo基本上，染色体不稳定的癌细胞和免疫细胞之间有一种阴险的合作，而这种合作是由STING驱动的。& rdquo

然后，在健康细胞和人类患者的肿瘤样品中验证小鼠癌症模型的结果。

例如，研究人员用STING激动剂(开发人类患者药物的基础)处理一种简单类型的细胞(称为成纤维细胞)，并观察到强烈的初始免疫反应。

& ldquo但是到了第五天，你基本上就没有免疫反应了，& rdquo巴霍姆博士说。& ldquo细胞很快对这种促炎途径变得不敏感，这与我们在癌细胞中看到的反应类似。相反，细胞开始发出抑制免疫反应的应激反应途径的信号，从而产生相反的效果。& rdquo

深入研究复杂的细胞间相互作用

科学家使用一种称为单细胞测序的技术来了解肿瘤内部和周围所有不同的细胞参与者(也称为肿瘤微环境)。这项技术可以详细分析所有涉及的细胞(如巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞和肿瘤细胞)及其表达的配体和受体。

值得注意的是，为了交流，细胞通常会发出与靶细胞表面互补受体结合的配体，从而触发靶细胞行为的改变。虽然大多数方法只根据互补配体-受体对的相互表达来预测细胞间的相互作用，但研究小组担心它们的相互作用是否真的改变了细胞接收信号。

& ldquo我们最重要的发现之一是，改变染色体不稳定性或刺痛激活的水平将显著改变肿瘤和周围环境的反应。劳尼博士说。

为了了解癌细胞和不同免疫细胞之间的相互影响，研究人员开发了接触跟踪。通过设计，该工具可以在没有先验知识的情况下利用现实世界生物学的可变性。

这种方法基于一个简单的前提，即给定肿瘤存在固有的生物多样性& mdash& mdash不是每个癌细胞都分泌相同的结合分子或配体。劳尼博士解释说，不是每个免疫细胞都会表达配体的正确受体。

因此，通过比较正在相互作用的细胞和没有相互作用的细胞，该工具可以让科学家更清楚地知道它们之间的相互作用发生了什么变化。

她说:& ldquo当你观察癌症微环境中触发反应的效果时，你会发现染色体不稳定的癌细胞上的所有配体都与特定的细胞应激反应有关，而这恰好涉及到刺痛。& rdquo

当同样的相互作用在染色体不稳定性较低或者毒刺已经从癌细胞中耗尽的情况下被检测时，它们会引发不同的反应& mdash& mdash攻击癌细胞的强烈免疫反应。

劳尼博士指出，新的接触追踪方法也有助于阐明细胞间相互作用至关重要的生物学和其他疾病领域。

结果表明，治疗机会

Bakhoum博士表示，这项研究的结果表明，有机会改善许多因染色体不稳定而患有晚期癌症的患者的治疗。

他说:& ldquo在这些患者中激活STING似乎不太有效，因为大多数患者的细胞对它不再敏感，因为染色体不稳定性导致了该途径的持续激活。& rdquo& ldquo与直觉相反，这些患者实际上可能受益于抑制刺痛。& rdquo

在黑色素瘤、乳腺癌和结肠直肠癌模型中，用STING抑制剂治疗小鼠可以减少染色体不稳定性驱动的转移。

此外，Bakhoum博士说，通过识别肿瘤对STING激活仍有强烈反应的患者子集，医生可以选择更好的STING激动剂候选物。

由斯隆纪念凯特林癌症中心(MSK)和威尔康乃尔医学院的研究人员领导的一项研究发现了癌细胞和免疫系统之间的新关系，并显示了癌症是多么自私...由斯隆纪念凯特林癌症中心(MSK)和威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究发现了癌细胞和免疫系统之间的新关系，并显示了癌症如何自私地劫持了通常有用的免疫通道。